本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料，具體涉及一種高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
1、以聚己內(nèi)酯（pcl）和聚乳酸（pla）為主要原料制備的聚合物微球，因其良好的生物相容性、生物降解性、藥物控釋性以及降解產(chǎn)物的高度安全性和組織可吸收性，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括藥物控釋、真皮填充、軟組織修復(fù)、腫瘤和其他疾病的治療等。這些聚合物微球受限于其材料的性質(zhì)，在實(shí)際應(yīng)用中存在諸多局限性，如難分散性、易聚集性、通針性差以及潛在的副作用。這些問題嚴(yán)重限制了其在臨床治療中的應(yīng)用范圍和效果。
2、其中，兩親性嵌段共聚物是指聚醚嵌段和聚酯嵌段（例如pcl、pla）形成的嵌段共聚物，其憑借良好的親水性和納米自組裝特性，在藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。目前現(xiàn)有技術(shù)主要利用溶劑揮發(fā)法、透析法、熔融水化法、凍融法等常用方法將這些兩親性嵌段共聚物制成自組裝體制劑，從而提高藥物的包封率、穩(wěn)定性和生物利用度，同時(shí)改善藥物的釋放行為，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療效果。
3、然而，通過(guò)上述傳統(tǒng)的方法制備的自組裝體制劑通常固含量低、粒徑小、粘度低且滯留時(shí)間短，難以滿足填充劑持久性和支撐性的需求。此外，這些制備方法大多依賴有機(jī)溶劑，不僅增加了生產(chǎn)成本，還帶來(lái)了環(huán)境負(fù)擔(dān)和溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)。更為關(guān)鍵的是，這些傳統(tǒng)方法制備的制劑在批次間穩(wěn)定性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性以及高濃度下的穩(wěn)定性方面存在顯著不足，不利于大規(guī)模生產(chǎn)和質(zhì)量控制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料及其制備方法和用途。
2、一種高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，它是將兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物與水混合，并進(jìn)行退火后制成的；
3、所述退火的工藝條件為：在惰性氣體保護(hù)下，加壓1.0-5.0?bar，加熱至110-158℃，在維持壓力的條件下緩慢降溫至室溫，最后降壓至標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。
4、優(yōu)選的，所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物與水的投料比例為1-5?kg:10?l。
5、優(yōu)選的，所述混合的溫度為60-95?℃。
6、優(yōu)選的，所述混合的方法為：將所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物加熱到60-95℃充分熔融，冷卻后制成小塊或顆粒，加入60-95?℃的水混合。
7、優(yōu)選的，所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物是由聚醚嵌段和聚酯嵌段構(gòu)成的嵌段共聚物；
8、所述聚醚嵌段選自聚乙二醇或其衍生物中的至少一種；
9、所述聚酯嵌段選自聚己內(nèi)酯、聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚消旋乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的至少一種。
10、優(yōu)選的，所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物是由聚醚嵌段和聚酯嵌段構(gòu)成的二嵌段共聚物或三嵌段共聚物；
11、所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物中的聚醚嵌段與聚酯嵌段的質(zhì)量比為1:1?-1:8，優(yōu)選為1:1?-1:5；
12、所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物的重均分子量選自5000-140000?da，優(yōu)選為10000-80000?da。
13、優(yōu)選的，所述聚醚嵌段的重均分子量選自1000-20000?da；所述聚酯嵌段的重均分子量選自1250-120000?da；
14、優(yōu)選的，所述聚醚嵌段選自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、聚乙二醇單甲醚1000、聚乙二醇單甲醚2000、聚乙二醇單甲醚5000、聚乙二醇單甲醚10000中、聚乙二醇單甲醚20000的至少一種；
15、所述聚酯嵌段選自聚己內(nèi)酯1250、聚己內(nèi)酯5000、聚己內(nèi)酯10000、聚己內(nèi)酯15000、聚己內(nèi)酯20000、聚己內(nèi)酯25000、聚己內(nèi)酯30000、聚左旋乳酸4000、聚左旋乳酸25000、聚右旋乳酸120000、聚消旋乳酸5000、聚乳酸-羥基乙酸共聚物50000、聚乳酸-羥基乙酸共聚物20000中的至少一種。
16、優(yōu)選的，所述退火還包括如下工藝條件：加熱保溫的時(shí)間為10-40?min；維持壓力的條件下降溫至室溫的處理過(guò)程在30-60?min時(shí)長(zhǎng)內(nèi)完成；
17、和/或，所述軟組織填充材料的濃度為15-40?wt.?%；
18、和/或，所述軟組織填充材料的粘度為100-1000?mpa·s，優(yōu)選為200-450?mpa·s；
19、和/或，所述軟組織填充材料中，兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物的微球平均粒徑為150?nm-250?nm，優(yōu)選為200?nm-250?nm。
20、本發(fā)明還提供上述高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
21、將兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物與水混合，并進(jìn)行退火后制成的；
22、所述退火的工藝條件為：在惰性氣體保護(hù)下，加壓1.0-5.0?bar，加熱至110-158℃，在維持壓力的條件下緩慢降溫至室溫，最后降壓至標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。
23、本發(fā)明還提供上述高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料在制備藥物、化妝品或醫(yī)美材料中的用途。
24、所述藥物具有如下功效中的至少一種：促進(jìn)傷口愈合、組織填充、促進(jìn)組織修復(fù)、除皺、抗衰老；
25、所述化妝品或醫(yī)美材料具有如下功效中的至少一種：組織填充、促進(jìn)組織修復(fù)、除皺、抗衰老。
26、本發(fā)明通過(guò)改進(jìn)可注射軟組織填充材料的制備工藝，提供了一種高穩(wěn)定性的可注射軟組織填充材料。通過(guò)在制備工藝中進(jìn)行退火，本發(fā)明的可注射軟組織填充材料取得了如下有益的技術(shù)效果：
27、（1）本發(fā)明解決了自組裝體制劑在退火處理中易發(fā)生破乳的問題，通過(guò)優(yōu)化降溫過(guò)程中的壓力控制程序，拓寬了制備溫度和壓力范圍，降低了對(duì)生產(chǎn)工藝控制的難度。
28、（2）本發(fā)明提供的高穩(wěn)定性可注射填充劑相比傳統(tǒng)制劑在室溫下具有更高的穩(wěn)定性，在極高濃度下，形成的自組裝體不聚集和沉淀，具有更長(zhǎng)的存儲(chǔ)和有效時(shí)間，在室溫下可保存至少24個(gè)月。
29、（3）本發(fā)明提供的高穩(wěn)定性可注射填充劑制備方法無(wú)需添加其它物質(zhì)即可得到高粘度可注射填充劑，提高即時(shí)填充效果和滯留時(shí)間，同時(shí)保持優(yōu)異的通針性，在注射過(guò)程中具有更加平穩(wěn)的推擠力，有利于注射操作，降低注射者疼痛感。
30、（4）本發(fā)明提供的高穩(wěn)定性可注射填充劑及其制備方法易于操作，獲得的自組裝體的粒徑和粘度批次穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
31、（5）本發(fā)明提供的高穩(wěn)定性可注射填充劑具有更優(yōu)異的生物相容性和存儲(chǔ)穩(wěn)定性，且避免了復(fù)雜的滅菌工藝及其對(duì)可注射填充劑性狀的影響。
32、以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
1.一種高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于，它是將兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物與水混合，并進(jìn)行退火后制成的；
2.按照權(quán)利要求1所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物與水的投料比例為1-5?kg:10?l。
3.按照權(quán)利要求1所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述混合的溫度為60-95?℃。
4.按照權(quán)利要求3所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述混合的方法為：將所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物加熱到60-95?℃充分熔融，冷卻后制成小塊或顆粒，加入60-95?℃的水混合。
5.按照權(quán)利要求1所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物是由聚醚嵌段和聚酯嵌段構(gòu)成的嵌段共聚物；
6.按照權(quán)利要求5所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述兩親性可降解聚醚-聚酯共聚物是由聚醚嵌段和聚酯嵌段構(gòu)成的二嵌段共聚物或三嵌段共聚物；
7.按照權(quán)利要求6所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述聚醚嵌段的重均分子量選自1000-20000?da；所述聚酯嵌段的重均分子量選自1250-120000?da；
8.按照權(quán)利要求1所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料，其特征在于：所述退火還包括如下工藝條件：加熱保溫的時(shí)間為10-40?min；維持壓力的條件下降溫至室溫的處理過(guò)程在30-60?min時(shí)長(zhǎng)內(nèi)完成；
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的高穩(wěn)定性可注射軟組織填充材料在制備藥物、化妝品或醫(yī)美材料中的用途，其特征在于：