本發(fā)明涉及通過抑制醛固酮合酶(cyp?11β2β羥化酶)治療高血壓的方法。
背景技術(shù)：
1、醛固酮是人類主要鹽皮質(zhì)激素，由醛固酮合酶(cyp?11β2β羥化酶)在腎上腺皮質(zhì)球狀帶中產(chǎn)生。醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(raas)的關(guān)鍵組分，主要充當(dāng)電解質(zhì)和液體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑。
2、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑(鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，mra)諸如螺內(nèi)酯和依普利酮可阻止醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。幾項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)了它們在治療高血壓方面的益處。鑒于醛固酮在raas中所發(fā)揮的作用，對醛固酮合酶的抑制代表了用于治療高血壓的鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑的可能性替代方案。然而，先前研究表明，醛固酮的一些作用可能獨(dú)立于鹽皮質(zhì)激素受體刺激/經(jīng)典類固醇受體復(fù)合物調(diào)節(jié)而發(fā)生(grossmann,c.,&gekle,m.,2009；good,d.w.,2007；mihailidou,a.s.,&funder,j.w.,2005)。另外，鹽皮質(zhì)激素受體對于醛固酮不具有選擇性，相反地，對于糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮具有類似的親和力。
3、利尿劑是被設(shè)計(jì)成增加以尿液形式從身體排出的水和鹽的量的藥物。噻嗪類利尿劑是最常用的處方利尿劑，通常用于治療高血壓。噻嗪類利尿劑不僅會減少液體，而且會使血管舒張。噻嗪類利尿劑降低血液中的鉀濃度。這種鉀降低通過兩種間接機(jī)制發(fā)生：(1)抑制腎單位遠(yuǎn)曲小管的鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體；(2)刺激醛固酮，激活集合管的激活na+/k+-atp酶。鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制提高了尿液中氯和鈉的可用性。當(dāng)尿液到達(dá)集合管時，氯和鈉可用性的提高激活了na+/k+-atp酶，繼而增加了鈉的吸收和鉀向尿液中的排泄。長期施用噻嗪類利尿劑會減少全身血量。這激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而刺激了醛固酮的分泌，因此激活了na+/k+-atp酶并增加了尿液中的鉀排泄。因此，使用ace抑制劑和噻嗪類的組合來預(yù)防低鉀血癥。
4、施用兩種藥物來治療既定病情，諸如施用醛固酮合酶抑制劑和噻嗪類的組合來治療高血壓，會引起許多潛在問題。兩種藥物之間的體內(nèi)相互作用是復(fù)雜的。任何單一藥物的作用與其吸收、分布和消除有關(guān)。當(dāng)將兩種藥物引入身體中時，每種藥物都可能會影響另一種藥物的吸收、分布和消除，從而改變另一種藥物的作用。例如，一種藥物可能會抑制、激活或誘導(dǎo)參與另一種藥物消除的代謝途徑的酶的生產(chǎn)(美國食品和藥物管理局，2020年)。因此，當(dāng)施用兩種藥物來治療相同病情時，無法預(yù)測每種藥物在人類受試者中是否將補(bǔ)足另一種藥物的治療活性、對另一種藥物的治療活性沒有影響或干擾另一種藥物的治療活性。兩種藥物之間的相互作用也可能會加強(qiáng)或減輕每種藥物的副作用。因此，在施用兩種藥物來治療疾病后，無法預(yù)測每種藥物的負(fù)面特征將發(fā)生什么變化。
5、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(raas)是復(fù)雜且多面的系統(tǒng)，其中許多不同的途徑、酶和激素在正反饋回路和負(fù)反饋回路中相互作用。鑒于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的復(fù)雜性，使用醛固酮合酶抑制劑與其他抗高血壓療法的組合來治療高血壓具有許多不確定性。特別地說，先前尚未研究過醛固酮合酶抑制劑和利尿劑諸如噻嗪類的組合對高血壓的作用。此外，鑒定最受益于醛固酮合酶抑制的特定患者群體仍然是心血管健康領(lǐng)域中的重要目標(biāo)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供了一種治療高血壓受試者的高血壓的方法，所述方法每天一次或兩次向所述受試者施用一定量的利尿劑和一定量的cyp?11β2β羥化酶抑制劑，其中優(yōu)選地當(dāng)與其他抗高血壓劑組合服用時，共同服用的量足以治療所述高血壓受試者的高血壓。特別地說，所述方法足以使所述高血壓受試者的高血壓安全且可靠地減輕(收縮壓降低＞10mmhg)。
2、本發(fā)明還提供了一種治療正在服用至少一種利尿劑的高血壓受試者的高血壓的方法，所述方法包含每天一次或兩次向所述受試者施用cyp?11β2β羥化酶抑制劑，施用的量足以治療所述高血壓受試者的高血壓。
3、本發(fā)明還提供了一種鑒定用cyp?11β2β羥化酶抑制劑進(jìn)行高血壓治療的受試者的方法，所述方法包含：
4、(a)測量到：
5、(i)所述受試者的收縮壓大于130mmhg；以及
6、(ii)所述受試者的舒張壓大于80mmhg；以及
7、(b)選擇正在服用至少一種利尿劑的受試者；
8、從而鑒定所述受試者以進(jìn)行用cyp?11β2β羥化酶抑制劑進(jìn)行的高血壓治療。
9、本發(fā)明還提供了用于本文所描述的方法中的任一種方法中的藥物組合物、包裝、以及單位劑型。
1.一種治療高血壓受試者的高血壓的方法，其特征在于，所述方法包含每天一次或兩次向所述受試者施用一定量的利尿劑和一定量的cyp?11β2β羥化酶抑制劑，其中共同施用的量足以治療所述高血壓受試者的高血壓。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述利尿劑和所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑以組合的藥物組合物施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述利尿劑和所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑伴隨地施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，聯(lián)合使用的劑量在治療受試者時大于相加的治療結(jié)果。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，一定量的cyp?11β2β羥化酶抑制劑和一定量的利尿劑在共同施用時比每種藥劑以相同量單獨(dú)施用時更有效地治療所述受試者。
6.一種治療正在服用至少一種利尿劑的高血壓受試者的高血壓的方法，其特征在于，所述方法包含每天一次或兩次向所述受試者施用cyp?11β2β羥化酶抑制劑，施用的量足以治療所述高血壓受試者的高血壓。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述利尿劑是噻嗪類利尿劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的身體質(zhì)量指數(shù)為至少30、優(yōu)選地大于30、優(yōu)選地30-50、更優(yōu)選地30-40。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者是腰臀比高于0.90的男性高血壓受試者或腰臀比高于0.85的女性高血壓受試者。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的血清瘦素濃度為至少30ng/dl、優(yōu)選地至少35ng/dl、更優(yōu)選地至少40ng/dl、或更優(yōu)選地30-50ng/dl、30-45ng/dl或35-50ng/dl。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者具有：
12.一種治療有需要的高血壓受試者的高血壓的方法，其特征在于，所述方法包含：
13.一種治療有需要的高血壓受試者的高血壓的方法，其特征在于，所述方法包含a)接收到將所述高血壓受試者鑒定為
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述利尿劑是噻嗪類利尿劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含測量到或接收到將所述受試者鑒定為：身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)為至少30、優(yōu)選地大于30、優(yōu)選地30-50、更優(yōu)選地30-40、或在所述高血壓受試者是男性的情況下腰臀比高于0.90或在所述高血壓受試者是女性的情況下腰臀比高于0.85。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含測量到或接收到將所述受試者鑒定為：血清瘦素濃度為至少30ng/dl、優(yōu)選地至少35ng/dl、更優(yōu)選地至少40ng/dl、或更優(yōu)選地30-50ng/dl、30-45ng/dl或35-50ng/dl。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含：
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者正在服用或已經(jīng)服用選自ace抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑或其兩者或更多者的組合的高血壓藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者正在服用或已經(jīng)服用所述高血壓藥物中的至少兩者。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，每天一次向所述受試者施用所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在早上施用所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，每天兩次向所述受試者施用所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑：
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的動態(tài)收縮壓相對于在施用所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑持續(xù)至少八周的時段之前的高血壓受試者的動態(tài)收縮壓來說降低了至少10mmhg、降低了10-55mmhg、降低了10-50mmhg、降低了10-45mmhg、降低了10-40mmhg、降低了10-35mmhg、降低了10-30mmhg、降低了10-25mmhg、降低了10-20mmhg、或降低了10-15mmhg。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的動態(tài)舒張壓相對于在施用所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑持續(xù)至少八周的時段之前的高血壓受試者的動態(tài)舒張壓來說降低了至少5mmhg、降低了5-25mmhg、降低了5-20mmhg、或降低了5-15mmhg。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的醛固酮含量遵循基本正常的晝夜節(jié)律。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的睡眠期間平均收縮壓(a)相對于在接受所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑之前的高血壓受試者的睡眠期間平均收縮壓來說和/或(b)相對于所述高血壓受試者的日間平均收縮壓來說有所降低。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者的睡眠期間平均收縮壓：
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑相對于抑制cyp?11β1β羥化酶活性來說可選擇地用于抑制cyp?11β2β羥化酶活性，優(yōu)選地其中針對cyp?11β1β羥化酶的抑制常數(shù)(ki)與針對cyp?11β2β羥化酶的ki之比大于100。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述cyp?11β2β羥化酶抑制劑是式(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述化合物呈所述式(a)的化合物的hbr鹽形式。
32.根據(jù)權(quán)利要求30至31中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：
33.根據(jù)權(quán)利要求30至31中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述利尿劑是噻嗪類利尿劑，并且其中：
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述高血壓受試者并不患有原發(fā)性醛固酮增多癥，優(yōu)選地其中所述高血壓受試者患有原發(fā)性高血壓。
35.一種鑒定用cyp?11β2β羥化酶抑制劑進(jìn)行高血壓治療的受試者的方法，其特征在于，所述方法包含：
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述利尿劑是噻嗪類利尿劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求35至36中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含測量到所述受試者的身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)是至少30、優(yōu)選地大于30、優(yōu)選地30-50、更優(yōu)選地30-40，或在所述受試者是男性的情況下測量到所述受試者的腰臀比高于0.90，或在所述受試者是女性的情況下測量到所述受試者的腰臀比高于0.85。
38.根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含測量到所述受試者的血清瘦素濃度為至少30ng/dl、優(yōu)選地至少35ng/dl、更優(yōu)選地至少40ng/dl、或更優(yōu)選地30-50ng/dl、30-45ng/dl或35-50ng/dl。
39.根據(jù)權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)還包含：
40.一種包裝，其特征在于，所述包裝包含：
41.一種式(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，
42.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含：
43.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含：
44.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含一定量的式(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
45.一種用于分配給罹患高血壓的受試者或用于在分配給罹患高血壓的受試者中使用的治療包裝，其特征在于，所述治療包裝包含：
46.一種用于治療罹患高血壓的受試者的單位劑型的藥物組合物，其特征在于，包含：